Ghostface regressa – e desta vez é pessoal. Os maiores medos de Sidney Prescott (Neve Campbell) tornam-se realidade quando a sua filha se torna o próximo alvo.
Quando um fungo mutante altamente contagioso foge de uma instalação selada, dois jovens funcionários – acompanhados por um agente de bioterrorismo – têm de sobreviver ao turno noturno mais intenso de sempre para salvar a humanidade da extinção.
Cidade do México, 1950 – William Lee, expatriado americano, tem uma vida solitária mas a chegada de um jovem estudante faz com que, finalmente, estabeleça uma ligação significativa com alguém.
Quando Marissa Irvine vai buscar o seu filho pequeno, Milo, enquanto ele brinca com um menino da nova escola, a mulher que abre a porta nunca viu nem ouviu falar de Marissa nem do seu filho; e assim começa o pior pesadelo de qualquer pai ou mãe.